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饮食、肠道菌和免疫,「cell」子刊怎么说
点击次数:650 发布时间:2019-01-07
近日,「CELL」子刊「Cell Host & Microbe」发布了一篇揭示饮食、微生物及其对自身免疫宿主的影响之间的机制联系的文章。文章利用 16S rDNA 测序和分析探究高纤维食物对肠道微生物的影响,及后者介导自身免疫反应的机理。接下来,让华银测序君带大家来看看这篇影响因子高达 17 的大作 -《A Diet-Sensitive Commensal Lactobacillus Strain Mediates TLR7-Dependent Systemic Autoimmunity》。

 

研究背景


西方生活方式中低纤维和高脂肪成分的饮食特点,对肠道微生物群落有很大的影响。而肠道微生物及其代谢物能介导粘膜和全身免疫反应,其组成的改变与多种自身免疫性疾病有关。系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种以浆细胞树突状细胞 (PDC) 介导的Ⅰ型干扰素 (IFN) 为特征的典型自身免疫性疾病。抗性淀粉 (RS) 是一种能抵抗小肠消化的纤维,其发酵的主要代谢产物为乙酸 SCFAs, propanoic acid 和 butyric acid,它们是肠道微生物区系对宿主免疫的关键介质。文章通过 16S rDNA 测序(V4 区域扩增,MiSeq,PE250)和动物实验挖掘饮食、微生物及其对自身免疫宿主的影响之间的机制联系。

 

动物模型分组



研究发展过程



研究结果


肠道微生物加剧了狼疮相关的死亡率和病症
为了评估肠道微生物的作用,文章以两种方式抑制肠道微生物的生长:使用广谱抗生素(ABX)处理的 TLR7.1 Tg 小鼠和无菌(GF)小鼠。这些干预措施显著提高了生存率,减少了脾肿大和肝肿大,回肠和脾脏中 I 型 IFN 基因表达减少,且血液中Ⅰ型 IFN 分泌减少。在两种模型中, pDC 在脾脏、肠系膜淋巴结、派尔集合淋巴结(MLN)也被抑制。

 


 

以上结果表明,肠道微生物群和 TLR 7 依赖小鼠自身免疫系统密切相关。为接下来为作者在肠道微生物群落结构中找出潜在的驱动狼疮发病机制奠定基础。


狼疮易感小鼠中乳酸杆菌发生数量增加和移位
狼疮易感小鼠与年龄和性别匹配的 WT SPF 小鼠相比,肠道微生物群落发生了改变, 其中包括里氏菌 (L.reuteri)、丝裂弧菌属菌和理研菌科菌。有趣的是,狼疮易感小鼠的肠道微生物组成比 WT 小鼠有更多的多样性和不同的成分。IMQ 处理的 WT 小鼠粪便微生物在多样性和个体分类上与 TLR7.1 Tg 小鼠的群落结构相似。同时,研究发现只有乳杆菌发生易位。接下来,文章研究丰富的肠道细菌群落是否在全身自身免疫中起作用。

 


 

TLR7.1 Tg 小鼠中丰富的细菌群落是可转移的,并加剧了狼疮相关发病机理
文章将 TLR7.1 Tg 小鼠与 WT SPF 小鼠同笼混样 7 周,发现共同居住后转移了大部分在狼疮易感小鼠中富集的细菌类群。同时,同住 WT SPF 小鼠的细菌移位也类似 TLR7.1Tg 小鼠。

随后,将 TLR7.1Tg 小鼠盲肠内容物转移至 WT SPF 小鼠中,发现 WT SPF 小鼠出现了更严重的脾肿大和肝肿大,并增强了 I 型 IFN 基因在脾脏和回肠中的表达,pDC 在脾脏和 MLN 中积累。盲肠微生物转移进一步增加肠道渗漏,并恶化肾脏疾病。

以上结果表明,狼疮易发小鼠的肠道微生物是可转移的,并能加剧全身自身免疫功能。


L. reuteri 加重红斑狼疮机制

前文描述中,L.reuteri 和 L.johnsonii 在发生移位的乳酸杆菌占菌种优势。为了去测试是否能够使自身免疫病恶化, 作者从 TLR7.1Tg 小鼠中分离出来的盲肠内容物(L.reuteri 和 L.johnsonii)分别对 WT SPF 小鼠进行每天灌胃,同时外用 IMQ。结果表明,仅接受 L.reuteri 处理后,WT SPF 小鼠脾与肝的肿大均增加,I 型 IFN 基因在脾和回肠中的表达增加。小鼠贫血和肠道通透性恶化。


抗性淀粉(RS)调节肠道微生物群,减少 L.reuteri 移位

研究发现 RS 喂养的 TLR7.1Tg 小鼠与年龄匹配和性别匹配但未被 RS 喂养的 TLR7.1Tg 小鼠相比,L.reuteri 的丰富度降低。有趣的是,不同类群之间的微生物多样性和微生物组成都未受到显著影响。且 RS 能减少 TLR7.1Tg 小鼠 MLN、肝和脾脏的细菌移位。
 


 

抗性淀粉(RS)抑制狼疮相关死亡率和发病

相较于未喂养 RS 的狼疮易感小鼠,喂养 RS 的狼疮易感小鼠会导致较轻的器官肿大和Ⅰ型干扰素基因表达,并使Ⅰ型 IFN 水平正常化。 此外,RS 喂养小鼠中的 Th17、中性粒细胞和 CD44+ T 细胞均恢复正常水平。

同时,RS 喂养还降低了脾脏和肠道中促炎分子的相对表达水平。这表明 RS 具有全身抗炎作用。重要的是,RS 还显著降低了肾脏免疫功能。

这些数据支持在狼疮发病前进行饮食干预,足以预防先天炎症和狼疮样疾病的发展。


抗性淀粉(RS)诱导的短链脂肪酸(SCFAs)体外抑制 L。reuteri 生长,并介导体内自免疫

肠道微生物对抗性淀粉(RS)发酵的主要代谢产物为乙酸(SCFAs), propanoic acid 和 butyric acid。文章发现,无论在体内还是体外,SCFAs 都能抑制了 L。reuteri 的生长。并且,提供 SCFAs 给狼疮易感小鼠后,模型中L。reuteri 诱导的效应均被减轻。总之,以上所有证据,证明了抗性淀粉(RS)发酵到 SCFAs 对肠道微生物群落的影响改善了狼疮易感模型症状这一结果。

 

总结
 

目前的研究强调了饮食微生物-宿主相互作用在自身免疫发展中的相关性,并确定了病态性生长与疾病表现之间的联系。如今慢性免疫疾病的迅速上升与现代饮食中的重大变化并行。缺乏膳食纤维,可能会影响基因易感个体的免疫途径。最终导致全身炎症的发生。通过饮食或其他有针对性的方法改善肠道微生物,通过抑制病变来恢复体内平衡。在将来,无症状但又免疫倾向的个体可能受益于根据其微生物组成量身定制的个性化饮食。
 

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